La fondazione dell'ospizio apostolico, un secolo dopo, è legata alla ugualmente papale famiglia Odescalchi. Si vede bene, dalla cronologia degli edifici, come l'"ingegnerizzazione" dell'assistenza pubblica stesse stabilendo una profonda connessione, anche topografica e urbanistica, tra le esigenze puramente assistenziali e quelle contenitive.

Il primo nucleo dell'opera fu stabilito nella proprietà Odescalchi immediatamente alle spalle del porto di Ripa Grande, affinché un nuovo edificio accogliesse gli orfani assistiti dall'opera pia di famiglia, e li indirizzasse ad apprendere un mestiere. Il progetto comprendeva, a questo scopo, botteghe artigiane ed un lanificio: la collocazione del nuovo edificio sulla riva del Tevere era quanto di più opportuno potesse darsi, a tal fine. Anche sulla base dell'esperienza fatta con l'opera alla quale aveva contribuito già da quand'era cardinale, Innocenzo XII decise dunque nel 1693 di riorganizzare l'assistenza pubblica di Roma, cominciando con il raccogliere in un'unica istituzione e in un unico luogo l'infanzia abbandonata, e progettando di concentrarvi anche le altre categorie di poveri assistiti che erano all'epoca collocati a Ponte Sisto e al Palazzo lateranense.

Il suo successore Clemente XI pensò tuttavia che fosse prioritario aggregare, all'ospizio per gli orfani, il carcere per i minorenni ("correzionale"), e nel 1704 fece costruire a questo scopo su progetto di Carlo Fontana, dal lato verso Porta Portese, un nuovo corpo di fabbrica, dettandone personalmente il regolamento.

Lo stesso papa, nel 1708, iniziò l'ampliamento della fabbrica dall'altro lato, verso Santa Maria dell'Orto, per farvi l'edificio per l'ospizio dei vecchi, un cortile destinato a servizi, una grande chiesa, l'ospizio delle vecchie (riprendendo così il progetto di Innocenzo XI), e sopraelevando, per dormitori e stenditoi, i cinque corpi di fabbrica.